Ureazė Helicobacter pylori: įvadas į gastrito patogenezę ir patobiochemiją

VIII grupės „Helicobacter pylori“ tyrimo teminės sesijos, vykusios 1999 m. Gegužės 18 d.

A.A. Nizhevich, R.Sh. Khasanovas, Respublikinė vaikų klinikinė ligoninė, Ufa

Helicobacter pylori ureazė (karbamido amidohidrolazė, EC 3.5.1.5) yra svarbiausias mikroorganizmo fermentas, lemiantis pagrindinį ūminio ir lėtinio B tipo gastrito patogenezę, dabar nustatyta, kad daugiau kaip 5% visų H. pylori ląstelių baltymų yra ureazė, kuri nurodo „ypatingą“ šio fermento gamybos lygį (1). Ureazės gamyba yra daugelio mikroorganizmų žymuo (ypač „Proteus mirabilis“, „Morganella morganii“, „Providencia rettgeri“, „Providencia stuartii“, „Klebsiella pneumoniae“, „Klebsiella oxytoca“, „Proteus vulgaris“ ir kt.), Tačiau H. pylori viršija fermento ekspresijos intensyvumą 2 (2, 3). Šio fermento savybės yra tokios unikalios, kad jas reikėtų aptarti atskirai.

H. pylori yra multimerinis fermentas, kurio molekulinė masė yra 380 000 ± 30 000 daltonų (4). Natūralus baltymas yra sudarytas iš dviejų Ure A (26,5 Kilodaltono) ir Ure B (60,3 Kilodaltono) ir 5 papildomų baltymų struktūrinių subvienetų: Ure I, Ure E, Ure F, Ure G, Ure H. Šie papildomi baltymai juose yra nikelio jonų Ni 2+, kurių buvimas yra būtinas optimaliam apoenzimo aktyvaus centro kiekybiniam aktyvumui (5). Matyt, šie polipeptidai sudaro kompleksus su apoenzimu, kai susidaro katalizinis fermento aktyvumas. Ure I baltymo, kurio buvimas reikšmingai nedaro įtakos ureazės aktyvumui, vaidmuo nėra aiškus (6). Ni 2+ jonų svarba H.pylori yra tokia didelė, kad evoliuciniame procese buvo sukurtas specialus mechanizmas, kuris perneša nikelio jonų transportavimą į bakterinę ląstelę, naudojant specialų transportavimo membraninį baltymą Nix A, kurio molekulinė masė yra 34 kilodaltonai (7). Aktyvaus centro formavimui būtinai reikalingi 2 Ni 2+ jonai. Aktyvus fermento centras yra lokalizuotas Ure B subvienete, o pats fermentas susideda iš 6 identiškų kiekvienos subvienetų kopijos ekvimoliniu kiekiu (tiek Ure A, tiek Ure B) (5). Fermentas turi absoliutų specifiškumą vienam karbamido substratui, kurį jis hidrolizuoja į amoniaką ir anglies rūgštį. Fermento ir substrato afinitetas H. pylori yra dešimt kartų didesnis nei kitų bakterijų patogenų (2, 3). Fermento Michaelio konstanta (Km) yra 0,3 ± 0,1 mM karbamido (vidutiniškai 0,17 mM) (1, 4) ir Km yra visiškai tinkama fiziologinei karbamido koncentracijai skrandžio turinyje (3, 8). Fermento izoelektrinis taškas yra 5,99 + 0,03 mm (3, 4). Optimalus pH yra lygus 8,2, o optimali temperatūra atitinka 37 ° C (tačiau, esant t = 18 ° C, fermentas pasižymi gana dideliu aktyvumu, kaip kai kuriais atvejais t = 43 ° C) (2, 3). Taip pat labai įdomu, kad tam tikromis sąlygomis ureazė turi ir konstitutyvaus, ir indukuojamo fermento savybę (9). Fermentas yra daugiausia lokalizuotas citozolyje, bet ureazė gali būti ekspresuojama bakterijų ląstelės paviršiuje (10). Ureazės ir bakterijų ląstelės paviršiaus sujungimas stabilizuojamas dvivalenčiais Ca 2+ ir Mg 2+ katijonais, o kiti katijonai gali slopinti ureazės aktyvumą (11). Ureazė yra susijusi su beveik visų Helicobacter pyloriozės patogenezės stadijų formavimu, pradedant nuo skrandžio gleivinės pirminio kolonizavimo proceso iki skrandžio prearcerozės atsiradimo pacientams, sergantiems lėtiniu Helicobacter pylori.

Ureazė kaip skrandžio N. pylori kolonizacijos veiksnys.

Helicobacter pylori, kaip ir daugelis mikroorganizmų, netoleruoja žemos pH vertės, o skrandžio terpės pH, esant dideliam HCl kiekiui, yra mažesnis (2). Norint išgyventi ir kolonizuoti skrandžio gleivinę, mikroorganizmai yra priversti įveikti apsauginę skrandžio sulčių užtvarą, naudojant specialų evoliucinį mechanizmą, susijusį su mikrobinės ureazės veikla.

Taigi, fiziologinėmis sąlygomis, skrandžio turinio karbamidas, nuolat tiekiamas per kraują iš kraujo plazmos, yra hidroliziškai išskirstomas H. pylori ureazės būdu į NH_s ir anglies rūgštis su tolesniu amonio hidroksido ir HCO susidarymu₃-anijonas. Karbamido hidrolizę užbaigia šarminių produktų susidarymas, kuris sukelia šarminimą ir vietinį pH padidėjimą, taigi ir mikroorganizmo apsaugą perifokalinio amoniako debesies pagalba, neutralizuojančia skrandžio turinio HC1 (13-15). Šis darbas patvirtintas daugeliu eksperimentų su laboratoriniais gyvūnais (16, 17). Naudojant mutantinius ureazės neigiamus H. pylori padermes, tyrėjai negalėjo pasiekti laboratorinių gyvūnų skrandžio kolonizacijos, o teigiami teigiami ureazių kamienai turėjo didelį užterštumą. Specifinių ureazės inhibitorių (acetohidroksamo rūgšties, fluorofenamido) naudojimas taip pat visiškai užkirto kelią skrandžio užteršimui laboratoriniais helikobakterijų modeliais (18, 19). Urolė iš bakterinės ląstelės paviršiaus neišleidžiama autolizės būdu (t.y., pačios bakterinės ląstelės mirtis), bet naudojant selektyvų sekrecijos mechanizmą, kuris dar nėra išsamiai iššifruotas (20). Šios H. pylori ureazės frakcijos vaidmuo skrandžio epitelio kolonizacijos procese yra neutralizuoti bakterijos mikroaplinkos rūgštinę agresiją. H. pylori intracelulinė ureazė kartu su išorinio pH reguliavimu aplink ląstelės sienelę stimuliuoja baltymų sintezę skrandžio turinio rūgštinėje aplinkoje, taip užtikrinant mikroorganizmo išlikimą ir dauginimąsi (21). Galiausiai, karbamido hidrolizavimas mikroaplinkoje (periceliarinėje erdvėje ir galbūt ląstelėje) neutralizuoja H + jonų įsiskverbimą per bakterijos ląstelės sienelę, išlaikydamas pH vidinį potencialą bakterijoms reikalingame lygyje (14).

Ureazė kaip N. pylori azoto balanso reguliatorius.

H. pylori baltymo sintezei reikalingas pastovus azoto šaltinis, be kurio tiesiog neįmanoma gyventi gyvybiškai bakterijų. Urease H. pylori, kuris yra didelių amoniako kiekių tiekėjas, suteikia mikroorganizmų azoto. Šią reakciją katalizuoja kitas mikroorganizmo glutamino sintezės fermentas. Dėl šių procesų NH₃ ji yra įtraukta į aminorūgštis ir paverčiama į baltymus (dėl amoniako reakcijos su glutamatu, kad susidarytų glutaminas). Gali būti, kad evoliucinis sąlygotas ureazės vaidmuo yra siejamas su metaboliniais ir metaboliniais procesais, susijusiais su karbamido azotu (23).

Kartu su N.pylori išgyvenimu ir skrandžio kolonizacija, gyvybiškai svarbūs ureazės produktai turi tiesioginį poveikį epitelio audinių struktūrai.

Ureazė ir jos produktai kaip toksiniai ir agresijos veiksniai.

Šiuo metu buvo įrodyta, kad tarp skrandžio liumenų ir ląstelių pleistro epitelio paviršiaus yra pH gradientas, kurį sukelia skrandžio gleivinės epitelio ląstelėse išsiskyręs bikarbonatas, kuris užtikrina optimalų pH lygį ląstelių paviršiuje. Būtent šis gradientas užkerta kelią H + jonų ląstelių pažeidimams, nes gleivių gelis sulėtina vandenilio jonų inversijos difuzijos greitį ir per šį laiką bikarbonato jonas turi laiko neutralizuoti H + jonus, sudarant vadinamąjį "gleivių bikarbonato barjerą" (23, 24). Bazinio bikarbonato sekrecija yra 5-10% HCl sekrecijos greičio ir didėja, mažėjant pH. Gleivių glikoproteinų komponentai, kurie sudaro skrandžio gleivinės apsauginę barjerą, yra didelio molekulinio svorio glikoproteinų kompleksai (molekulinė masė 2x106), "susiejantys" baltymų tiltais, kurie, savo ruožtu, yra sujungiami su lipidais į labai dideles sferines miceles (25, 26), kurios sudaro nepertraukiamą sluoksnį, atsparų proteolizei, ir apsaugo skrandžio epitelį nuo peptinių veiksnių poveikio. Sulfidinės jungtys tarp gleivinės dugno subvienetų sunaikinamos skrandžio turinio pepsine, glikoproteino monomerų arba tirpių gleivių, kurios negali sudaryti gelio. Šiuo atžvilgiu nuolatinis gleivių gamybai skirtų ląstelių sekrecijos antrum užpildo gelio srautą iš paviršiaus. Svarbų vaidmenį atlieka tai, kad ji yra padengta hidrofobiniais fosfolipidais (24). Parietinis apsauginis sluoksnis taip pat turi karbamido. Karbamidas patenka į parietalinį skrandžio turinio sluoksnį ekstravazavimu iš kraujo plazmos, koncentruodamasis prie tarpląstelinių erdvių (25, 27). Pradiniame H. pylori kolonizacijos etape, kartu su skrandžio rūgšties barjerinių funkcijų įveikimu, norint pasiekti sukibimą su epitelio ląstelėmis, būtina įveikti skrandžio gleivinės bikarbonato barjerą. Jų darbuose (26) Jungtinės Karalystės autorių grupė nurodė, kad didelio molekulinio svorio glikoproteinų dalis stabiliuose gleivių struktūros tyrimuose pacientams, sergantiems skrandžio opa, susijusia su lėtiniu gastritu, susijusiu su H. pylori, žymiai sumažėjo. struktūriniai pokyčiai, kaip etiologinis pepsinės opos veiksnys. Ir kadangi tarp pepsino gamybos (taip pat HC1 ir tulžies refliukso) nebuvo jokio koreliacijos ir šie pokyčiai, mokslininkai padarė išvadą, kad šis reiškinys siejamas su biosintezės defektu arba gleivinės barjero sunaikinimu. R.L. Sidebotham et al. (25) teigė, kad mucolitinis poveikis gali būti dėl amonio karbonato, susidariusio hidrolizuojant karbamido, įterpto į eliuentą, frakcionuojant filtratą H. pylori. Eksperimentinis tyrimas dėl pupelių pupelių ureazės, kai yra karbamidas, visiškai patvirtino šią prielaidą. Autoriai išskyrė skrandžio gleivių aukšto molekulinius baltymus iš sveikų savanorių skrandžio turinio ir nustatė, kad šios struktūros buvo žymiai sunaikintos inkubuojant su H. pylori filtratu su ryškiu ureazės aktyvumu, kai yra karbamido, suformuojant fragmentus, kurių molekulinė masė yra 2x106. Be to, autoriai įrodė, kad didelio molekulinio svorio glikoproteinų dalelių praradimas skrandžio gleivine yra karbonato-bikarbonato buferio destabilizuojančio poveikio, susidarančio gleivinės paviršiuje, rezultatas tuo metu, kai ureazė hidrolizuoja karbamido, perduodamo į skrandį iš kraujo plazmos. Taigi autoriai apibūdina 2 pagrindinius mechanizmus, kurie, jų nuomone, mažina skrandžio gleivinės barjerinę funkciją: 1) epitelio ląstelių gyvavimo ciklo ir „apyvartos“ (apyvartos) pagreitinimas, kai H. pylori dalyvauja, todėl epitelio ląstelės „tiesiog neturi pakankamai laiko“ biosintezei gleivės; 2) didelės molekulinės struktūros „išardomos“ susidarius amonio karbonato buferiui dėl ureazės hidrolizės, o gleivės, išeikvotos dėl didelės molekulinės struktūros nebuvimo, praranda savo hidrofobines savybes ir turi mažesnį hidrofobinį ryšį su lipidais, todėl praranda savo stiprumą ir klampias savybes. Svarbus vaidmuo formuojant šį patofiziologinį reiškinį, kai kurie autoriai suteikia H.pylori ureazės sukurtą amoniako gebėjimą sunaikinti fosfolipidų monocheminį sluoksnį apsauginiame gleivių gelyje ir pan. išeikvoti skrandžio gleivinės hidrofobinę barjerą (28, 29). Japonijos tyrinėtojai parodė, kad skrandžio antrume esantis intraląstelinis gleivės NH3 išsiskyrė NH3.

Ureazė H. pylori hidrolizuoja iki 85% karbamido, pernešama į skrandžio turinį (31). NH pati₃ gali turėti žalingą poveikį skrandžio gleivinės epitelio ląstelių tarpusavio jungtims (3).

Sukaupus užsikrėtusiuose gleivėse intercelluliarinių junginių srityje, amoniako sunaikina fiziologinį parietinės gleivinės barjerą, kuris paprastai palaiko aukštą ir kintamą pH gradientą tarp skrandžio ertmės ir epitelinių ląstelių paviršiaus. Amoniakas gerokai padidina gleivinės pH, todėl padidėja nejonizuoto amoniako santykis (32). Gerai žinoma, kad tik nejonizuotas amoniakas gali prasiskverbti į epitelio ląstelių lipidų membranas, o pH padidėjimas nuo 6,6 iki 9,0, jo prasiskverbimo gebėjimas padidėja 50%. Lengvai prasiskverbęs pro ląstelių membraną, nejonizuotas amoniakas paverčiamas NH₄ + ir HE, savo ruožtu, didina ląstelių ir mitochondrijų pH lygį ir taip pažeidžia mitochondrijų ir ląstelių kvėpavimą ir atitinkamai energijos apykaitą bei ląstelių gyvybingumą (33). Atliekant eksperimentą, deguonies suvartojimas izoliuotomis ląstelėmis ir mitochondrais yra proporcingas amoniako koncentracijai. Įdomu tai, kad amoniako toksinio poveikio skrandžio epiteliui požymiai yra identiški pokyčiams, susijusiems su terpės pH padidėjimu (32). Kartu su amoniaku trikarboksirūgšties cikle išnyksta alfa-ketoglutaratas ir sutrikdoma ATOP sintezė ląstelėse su aerobiniu kvėpavimu, dėl to sumažėja parietalinių ląstelių funkcija skrandžio gleivinės rūgšties gamyboje (14).

S. Hazell ir A. Lee (27) pateikė pradinę hipotezę, pagal kurią NH₃ pažeidžia skrandžio epitelio Na + / K + ATPazę, taigi ir protonų perėjimo iš skrandžio liaukų sistemą į skrandžio liumeną. Tai įvyksta dėl to, kad H. pylori ureazė greitai pasižymi karbamido hidrolize tarpląstelinėse erdvėse, kurios, viena vertus, padidina permatomą karbamido srautą į skrandžio ertmę palei koncentracijos gradientą, o kita vertus (dėl padidėjusio pH) sukuria srautą. Na + į skrandžio ertmę ir H + jonus giliai į gleivinę, formuojant jų atvirkštinės difuzijos ir skrandžio gleivinės sunaikinimo reiškinį. Be to, pasak kitų tyrėjų, skrandžio gleivinės paviršiaus šarminimas dėl NH₄ + jonai sukelia konkurenciją tarp jų ir H + jonų katijonų mainams su Na + jonais ir silpnina „švarų“ protonų srautą, sumažindami Na + / H + mainus skrandžio gleivėje (39). Ta pati autorių grupė patvirtino, kad Helicobacter pylori infekcijos metu vandenilio jonų (rūgšties) iš skrandžio ertmės ir aušinimo epitelio fenomenas yra atvirkščiai, ir patvirtino kitą šio reiškinio mechanizmą neutralizuojant hidroksilo jonus gleivių H + jonuose, kurie taip pat yra šlapalo hidrolizės (32) rezultatas. Šie duomenys buvo paremti kitų mokslininkų, kurie susieti atvirkštinės difuzijos reiškinį su kaupimu gleivių sluoksnyje, NH₃ ir NSO₃ anijonai (40).

Eksperimentiškai nustatyta, kad H. pylori kultūrų supernatantai, kuriuose yra karbamido, sukelia Vero ląstelių kultūrų lizę, o amoniako tirpalas 1,35 mmol / l ir didesnėje koncentracijoje sukėlė identiškus ląstelių pokyčius (34). Autoriai taip pat nustatė, kad net fiziologinės pH vertės atveju, amoniako tirpalas, kurio koncentracija yra 2,7 mmol / l, gali sukelti aiškų citopatinį poveikį. Xu et al. (8) atliko panašią eksperimentų seriją su H. pylori kultūrų ir Vero ląstelių supernatantu, tačiau autoriai modeliavo sistemos karbamido koncentracijas, atitinkančias fiziologines koncentracijas žmogaus skrandyje. Po 24 valandų ląstelėms buvo atlikta intraląstelinė vakuolizacija, tačiau vartojant ureazės inhibitorių (acetohidroksamo rūgštis), 75% atvejų sumažėjo citotoksinis poveikis. Eksperimentai su gyvomis H. pylori kultūromis ir CRL 1739 ir HEP2 linijų ląstelėmis davė tuos pačius rezultatus (35, 36).

Be vakuolizacijos, amoniako sukelia mikrovaskuliacijos stazę skrandžio gleivinės ląstelėse mikrovaskuliacijoje, paviršiaus epitelio ląstelių dezintegravime ir jų nekrozei (37), ir kartu su išemija, sunkiu hemoraginiu pažeidimu ir opiniu pažeidimu (38). Klinikiniai H. pylori lėtinio gastrito tyrimai patvirtino eksperimentinio darbo rezultatus ir parodė vienodus skrandžio gleivinės kraujagyslių sluoksnio pokyčius (36).

Kai kurie autoriai (41, 42), norėdami paaiškinti ląstelių kultūrų vakuolizaciją dėl H. pylori supernatantų citotoksinio poveikio, rodo, kad H. pylori baltymų citotoksas sukelia intracelulinį vakuolizaciją ir kad vakuolinės ląstelės tampa jautresnės NH žudymui.₃, stiprina citotoksino poveikį. Taip pat yra įmanoma, kad citotoksino nesugebėjimą gaminti padermės pasižymi citotoksinėmis savybėmis, kurias sąlygoja NH t₃.

H. pylori ureazės aktyvumas taip pat gali būti atsakingas už skrandžio gleivinės pažeidimą dėl sąveikos su imunine sistema.

Ureazė H. pylori ir jo vaidmuo gleivinės pažeidimo patogenezėje, sustiprėjusi imuninė sistema.

A. Morris ir kt. (43) nustatė, kad ureazės aktyvumas siejasi su lėtinio gastrito histologiniais požymiais. Vėliau A. Triebling et al. (44) patvirtino koreliacijos tarp histologinio lėtinio gastrito suaugusiųjų ir H. pylori ureazės aktyvumo lygį, pastebint pacientams, kuriems buvo intensyvus neutrofilinis infiltracija į skrandžio gleivinę.

Ryšys tarp skrandžio gleivinės neutrofilinio infiltracijos ir ureazės aktyvumo rodo didelį skirtumą, nes kai kurie mokslininkai negalėjo nustatyti ryšio tarp gastrito aktyvumo ir helikobakterijos ureazės aktyvumo (45). Klausimas liko atviras iki 1991 m., Kai mokslininkai sugebėjo parodyti kitą patobiocheminį mechanizmą lėtinio gastrito susidarymui pylorinio helikobakteriozės fone (46). Nustatyta, kad lėtinis „aktyvus“ gastritas, apibūdinantis maksimalų gleivinės uždegimo sunkumą helikobakteriozėje ir pasireiškiantis neutrofiliniu infiltravimu, yra biocheminės reakcijos tarp hipochloro rūgšties (oksidanto, kurį gamina mieloperoksidazė iš neutrofilų fagosomų) ir amoniako su monochloracidazės rezultatas.₂Cl (NH sąveikos produktas)₃ ir hidrochloro rūgštis) ir hidroksilaminas NH₂OH, kurie yra stipriausi citotoksiniai veiksniai, pažeidžiantys skrandžio audinius (47, 48). Šio proceso galimų metabolitų citotoksinis aktyvumas, sudarytas mažėjančia tvarka, buvo toks: monochloraminas> natrio hipochloritas> amonio chloridas (49). Monochloramino citotoksiškumą lemia didelis jo lipofilumas ir maža molekulinė masė (50).

NH₃ jis taip pat gali sukelti neutrofilų („deguonies sprogimo“) superoksidaninių ir vienarūšių deguonies radikalų susidarymą ir gali prisidėti prie ūminio gastrito atsiradimo (51).

Ureazė pati gali veikti kaip monocitų-makrofagų serijos ląstelių aktyvatorius, naudojant mechanizmą, nepriklausomą nuo H. pylori lipopolisacharidų (52). Kartu H. pylori ureazė gali veikti kaip chemotaktinis faktorius monocitams ir neutrofilams (53). Pastaraisiais metais nustatyta, kad ureazė yra imuninės uždegiminių reakcijų moduliatoriaus vaidmuo pylorinio helikobakterioze. Taigi H. pylori ureazė skatina interleukino 2 receptorių ekspresiją monocitų paviršiuje ir interleukino 8 ekspresiją bei naviko nekrozės faktorių (54).

Mūsų klinikoje gauti duomenys patvirtino H. pylori ureazės aktyvumo ir skrandžio gleivinės uždegiminių pokyčių ryšį tarp vaikų, infekuotų Helicobacter pylori (55, 56). Remiantis mūsų tyrimų rezultatais, ureazės hidrolizės metabolitų koncentracija (ypač NH₃) koreliuoja su skrandžio uždegimo sunkumu.

Tuo pat metu H. pylori ureazė turi tiesioginį toksišką poveikį polimorfonuklidiniams neutrofilams, mažindama jų funkcinį aktyvumą ir prisidedant prie H. pylori reprodukcijos (50). Šį poveikį sukelia amoniakas, kuris slopina neutrofilų degranuliaciją, mažina citozeleto aktiną, didina aktino depolimerizaciją ir blokuoja fagosomų ir lizosomų suliejimą.

Apibendrinant visus pirmiau minėtus dalykus, akivaizdu, kad H. pylori ureazė yra veiksnys, užtikrinantis skrandžio kolonizaciją ir bakterijų išlikimą šeimininko organizme. Kartu su ureaze susijusių hidrolizinių reakcijų metaboliniai produktai sukelia sunkų skrandžio gleivinės pažeidimą pacientams, kuriems yra helikobakteriozė. Ilgalaikis patogeno patvarumas kartu su uždegimu sukelia priešvėžinių pokyčių formavimąsi.

Ureazės H. pylori ir skrandžio karcinogenezė.

Didelio amoniako kiekio kaupimasis antrumo gleivinėje prisideda prie atrofinių procesų vystymosi. Paprastai prieš skrandžio gleivinės atrofinių pokyčių atsiradimą paspartėja epitelio ląstelių migracija. Eksperimentas parodė amoniako etiologinį vaidmenį spartinant ląstelių epitelio migraciją ir skrandžio gleivinės atrofiją laboratoriniuose gyvūnuose (57). R. Correa sukurto kancerogenezės patogenetiniame modelyje multifokalinis atrofinis gastritas laikomas potencialiai priešvėžine būsena. Bendru maisto produktų nitrozaminų (kurie yra galingiausi kancerogenezės induktoriai) ir amoniako poveikio laboratoriniams gyvūnams atveju, ląstelių proliferacija labai spartėja, laipsniškai formuojantis blogai diferencijuotas adenokarcinomas (58,59). Tuo pat metu būtų sunku įsivaizduoti, kad visa onkogenezės patogenetinių veiksnių įvairovė buvo sumažinta iki paprasto mechaninio amoniako poveikio, neatsižvelgiant į genetinių ir kitų veiksnių vaidmenį. Tai dar labiau akivaizdu, nes toli nuo visų pacientų, užsikrėtusių H. pylori, atsiranda skrandžio vėžys. Tačiau ureazės kaip potencialaus gleivinės priešvėžinių pokyčių skatintojo šalinimas yra per anksti.

H. pylori ureazės vaidmuo šiandien pradedamas tyrinėti ir, nepaisant gana daug publikacijų, dar nėra visiškai dekoduotas. Tolimesni išsamūs tyrimai šioje srityje bus labai pageidautini siekiant galutinai paaiškinti lėtinio gastrito, susijusio su H. pylori, atsiradimo mechanizmus, ypač vaikystėje.

Helicobacter pylori (Helicobacter pylori)

Helicobacter pylori (lat. Helicobacter pylori) yra spiralinė gram-neigiama mikroaerofilinė bakterija, užkrėsta skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinę. Helicobacter pylori kartais vadinamas (žr. Z. Zimmerman, YS).

Klaidingi vaizdai, susiję su Helicobacter pylori

Dažnai, nustatant Helicobacter pylori, pacientai pradeda nerimauti dėl jų likvidavimo (naikinimo). Helicobacter pylori buvimas virškinimo trakte nėra priežastis nedelsiant gydyti antibiotikais ar kitomis priemonėmis. Rusijoje Helicobacter pylori vežėjų skaičius siekia 70 proc. Gyventojų, o didžioji jų dalis nepatiria jokių virškinimo trakto ligų. Likvidavimo procedūra apima du antibiotikus (pavyzdžiui, klaritromiciną ir amoksiciliną). Pacientams, sergantiems padidėjusiu jautrumu antibiotikams, gali pasireikšti alerginės reakcijos - nuo dializės, susijusios su antibiotikais (ne sunki liga), iki pseudomembraninio kolito, kurio tikimybė yra maža, tačiau mirčių procentas yra didelis. Be to, antibiotikų vartojimas neigiamai veikia „draugišką“ žarnyno mikroflorą, šlapimo takus ir prisideda prie atsparumo šio tipo antibiotikams. Yra įrodymų, kad sėkmingai išnaikinus Helicobacter pylori, per ateinančius kelerius metus dažniausiai išnyksta skrandžio gleivinė, ty po 3 metų - 32 ± 11%, po 5 metų - 82–87%, o po 7 metų - 90,9%. Zimmerman Y.S.).

Kol skausmas nepasireiškia, helikobakteriozė neturėtų būti gydoma. Be to, vaikams iki 8 metų amžiaus nerekomenduojama išnaikinti gydymo, nes jų imunitetas dar nesukurtas, antikūnų prieš Helicobacter pylori nėra. Jei jie bus išnaikinti iki 8 metų amžiaus, po vienos dienos, trumpai pasikalbėjus su kitais vaikais, šios bakterijos „sugaus“ (PL Shcherbakov).

Helicobacter pylori neabejotinai reikalauja išnaikinti, jei pacientui yra skrandžio opa, dvylikapirštės žarnos opa, MALTom arba jei jis turėjo vėžio rezekciją. Šiame sąraše daugelis gerbiamų gastroenterologų (ne visi) taip pat apima atrofinį gastritą.

Siekiant sumažinti skrandžio vėžio atsiradimo riziką, gali būti rekomenduojamas Helicobacter pylori išnaikinimas. Yra žinoma, kad ne mažiau kaip 90 proc. Krūties vėžio atvejų yra susiję su H. pylori infekcija (Starostin B.D.).

Virulentiškumo faktoriai Helicobacter pylori

Dvylikapirštės žarnos opa, susijusi su Helicobacter pylori

Helicobacter pylori likvidavimo schemos

Helicobacter pylori išnaikinimas ne visada pasiekia tikslą. Labai paplitęs ir netinkamas įprastinių antibakterinių preparatų vartojimas padidino Helicobacter pylori atsparumą jiems. Dešinėje pusėje (paimtas iš Belousova Yu.B., Karpova OI, Belousova D.Yu ir Beketova AS straipsnio) matyti atsparumo metronidazoliui, klaritromicinui ir amoksicilinui dinamika, išskirta iš suaugusiųjų Helicobacter pylori padermių (aukščiau) ir iš vaikų (apačioje). Buvo pripažinta, kad skirtingose ​​pasaulio šalyse (skirtinguose regionuose) patartina naudoti skirtingas schemas. Toliau pateikiamos rekomendacijos dėl Helicobacter pylori likvidavimo, nustatytos 2010 m. Rusijos Gastroenterologų mokslinės draugijos priimtose rūgštims priklausančių ir Helicobacter pylori susijusių ligų diagnozavimo ir gydymo standartuose. narkotikų. Klaritromicino vartojimas likvidavimo sistemose galimas tik regionuose, kuriuose jo atsparumas yra mažesnis nei 15–20%. Regionuose, kuriuose atsparumas yra didesnis nei 20%, rekomenduojama jį naudoti tik nustačius Helicobacter pylori jautrumą klaritromicinui bakteriologiniu metodu arba polimerazės grandininės reakcijos metodu.

Antacidiniai vaistai gali būti naudojami sudėtingoje terapijoje kaip simptominė priemonė ir monoterapija prieš pH matavimą ir Helicobacter pylori diagnozę.

Pirmoji antihelicobacter terapija

1 variantas. Vienas iš protonų siurblio inhibitorių (PPI), vartojant standartinę dozę (20 mg omeprazolo, 30 mg lansoprazolio, 40 mg pantoprazolo, 20 mg esomeprazolo, 20 mg rabeprazolo) ir amoksicilino (500 mg 4 kartus per dieną arba 1000 mg 4 kartus per dieną arba 1000 mg) 2 kartus per parą) kartu su klaritromicinu (500 mg 2 kartus per parą) arba josamycin (1000 mg 2 kartus per parą) arba nifuratel (400 mg 2 kartus per parą) 10-14 dienų.

2 variantas. Vaistai, naudojami 1 variante (vienas iš standartinių dozių, amoksicilinas kartu su klaritromicinu arba josamicinu, arba nifurateliu), pridedant ketvirtą komponentą - bismuto tri-kalio dicitratą 120 mg 4 kartus per dieną arba 240 mg 2 kartus per dieną per 10–14 dienų.

3 variantas (esant skrandžio gleivinės atrofijai su achlorhidrija, patvirtinta pH metry). Amoksicilinas (500 mg 4 kartus per dieną arba 1000 mg 2 kartus per parą) kartu su klaritromicinu (500 mg 2 kartus per parą) arba josamicinu (1000 mg 2 kartus per parą) arba nifurateliu (400 mg 2 kartus per parą). dieną) ir bismuto tri-kalio dicitratą (120 mg 4 kartus per dieną arba 240 mg 2 kartus per dieną) 10-14 dienų.

Pastaba Jei opos defektas išsaugomas pagal kontrolinės endoskopijos rezultatus, 10–14 dieną nuo gydymo pradžios rekomenduojama tęsti gydymą bismuto trikalio dicitratu (120 mg 4 kartus per parą arba 240 mg 2 kartus per parą) ir (arba) pusę PPI dozės 2–4 dienas. 3 savaitės. Taip pat nurodomas ilgai trunkantis bismuto tri-kalio dicitratas, siekiant pagerinti po opos atsirandančio rando kokybę ir ankstyvą uždegimo infiltracijos sumažėjimą.

4 galimybė (rekomenduojama tik senyviems pacientams, kai negalima gydyti visiškai antihelicobacter):

a) PPI, vartojant standartinę dozę kartu su amoksicilinu (500 mg 4 kartus per dieną arba 1000 mg 2 kartus per parą) ir bismuto trikalio dihidratą (120 mg 4 kartus per dieną arba 240 mg 2 kartus per dieną) 14 dienų

b) bismuto tri-kalio dicitratas 120 mg 4 kartus per dieną 28 dienas. Esant skausmui - trumpa IPP eiga.

5 variantas (esant polialentinei alergijai antibiotikams arba paciento atsisakymas gydyti antibiotikais). Vienas iš standartinių dozių IPP kartu su 30% propolio vandeniniu tirpalu (100 ml 2 kartus per dieną tuščiu skrandžiu) 14 dienų.

Antrosios linijos antihelicobacter terapija

Jis atliekamas nesant Helicobacter pylori eradikacijos po pirmojo gydymo.

1 variantas. Vienas iš standartinių dozių, IPT, bismuto tri-kalio dicitratas 120 mg 4 kartus per dieną, 500 mg metronidazolo 3 kartus per dieną, tetraciklinas 500 mg 4 kartus per parą 10-14 dienų.

2 variantas. Vienas iš standartinės dozės standartų, amoksicilinas (500 mg 4 kartus per dieną arba 1000 mg 2 kartus per dieną) kartu su nitrofurano preparatu: nifuratel (400 mg 2 kartus per parą) arba furazolidonas (100 mg 4 kartus per dieną) ) ir bismuto tri-kalio dicitrato (120 mg 4 kartus per dieną arba 240 mg 2 kartus per dieną) 10-14 dienų.

3 variantas. Viena iš standartinių dozių, IP, amoksicilinas (500 mg 4 kartus per dieną arba 1000 mg 2 kartus per parą), rifaksiminas (400 mg 2 kartus per parą), bismuto tri-kalio dicitratas (120 mg 4 kartus per dieną). 14 dienų.

Trečioji antihelicobacter terapija

Nesant Helicobacter pylori likvidavimo po antros eilės gydymo, rekomenduojama gydymą pasirinkti tik nustačius Helicobacter pylori jautrumą antibiotikams.

Per pastarąjį dešimtmetį buvo sukurta daugybė skirtingų Helicobacter pylori likvidavimo schemų. Kai kurie bismuto pagrindu pagaminti trikalio dicitrato modeliai pateikiami straipsnyje „De-nol“.

Mastrichto IV rekomendacijos H. pylori likvidavimo schemose

1987 m. Buvo įkurta Europos H. pylori infekcijos grupė - Europos Helicobacter pylori tyrimo grupė (EHSG), kurios tikslas - skatinti tarpdisciplininius H. pylori susijusių ligų patogenezės tyrimus. Pirmosios taikinimo konferencijos vietoje visos sutartys vadinamos Mastrichte. 2010 m. Lapkričio mėn. Florencijoje įvyko ketvirtoji konsensuso konferencija. Gairių (rekomendacijų) rengimas po šios konferencijos rezultatų truko dvejus metus. Toliau pateiktame paveikslėlyje pateikti Maastrichto IV konsensuso išnaikinimo terapijos schemos (Maev IV ir kt.):

Profesionalūs medicininiai leidiniai, susiję su Helicobacter pylori susijusiomis ligomis

• Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. et al. Rusijos Gastroenterologijos asociacijos klinikinės rekomendacijos dėl Helicobacter pylori infekcijos diagnozavimo ir gydymo suaugusiesiems // RHGGK. Nr. 28 (1). 55–77 psl.
  
• Ivashkin V.T., Maev I. V., Lapina T.L., Sheptulin A. A., Trukhmanov A.S., Abdulkhakov R.A. et al. Helicobacter pylori infekcijos gydymas: pagrindinė ir novacija // Ros Journ gastroenterol hepatol Colproctol. 2017. Nr. 27 (4). 4-21 psl.
  
• Su rūgštimi ir Helicobacter pylori susijusių ligų diagnozavimo ir gydymo standartai (Penktasis Maskvos susitarimas) // XIII kongresas NOGR. 2013 m. Kovo 12 d
  
• Su rūgštimi susijusių ir Helicobacter pylori susijusių ligų diagnostikos ir gydymo standartai (Maskvos ketvirtoji sutartis) / Maskvos miesto sveikatos departamento gairės Nr. - M.: TsNIIG, 2010. - 12 p.
  
• Kornienko E.A., Parolova N.I. Atsparumas antibiotikams Helicobacter pylori vaikams ir terapijos pasirinkimas // Šiuolaikinių pediatrų klausimai. - 2006 m. - 5 tomas - Nr. 5. - p. 46-50.
  
• Zimmerman Ya.S. Mikroorganizmų atsparumo antibiotikams gydymo problema ir Helicobacter pylori infekcijos likvidavimo perspektyvos / Knygoje: neišspręstos ir prieštaringos šiuolaikinės gastroenterologijos problemos. - M.: MEDpress-inform, 2013. P.147-166.
  
• Helicobacter pylori infekcijos diagnostika ir gydymas - konsensuso konferencijos „Maastricht IV / Florence“ ataskaita // Praktiko biuletenis. Specialusis leidimas 1. 2012, p.
  
• Isakov V.A. Helicobacter pylori infekcijos diagnostika ir gydymas: IV Mastrichto sutartis / Naujos H.Pylori infekcijos diagnozavimo ir gydymo gairės - Mastrichto IV (Florencija). Geriausia klinikinė praktika. Rusijos leidimas. 2012 m. 2 klausimas. C.4-23.
  
• Maev I.V., Samsonovas A. A., Andrejevas D.N., Kochetovas S.A., Andrejevas N.G., Dicheva D.T. Šiuolaikiniai Helicobacter pylori infekcijos diagnozavimo ir gydymo aspektai // Medicinos taryba. 2012. №8. C. 10–19.
  
• Rakitin B.V. Helicobacter pylori - Mastrichtas IV.
  
• Rakitin B.V. Informacija apie sutarimo konferenciją dėl Helicobacter pylori infekcijos diagnozavimo ir gydymo „Mastrichtas V“ iš M. Leia pranešimo Centrinės branduolinių tyrimų instituto 42-osios mokslo sesijos metu, 2016 m. Kovo 2–3 d.
  
• Maev I.V., Rapoport S.I., Grechushnikov V.B., Samsonovas A. A., Sakovičius L.V., Afoninas B.V., Ayvazova R.A. Kvėpavimo testų diagnostinė reikšmė diagnozuojant Helicobacter pylori infekciją // Klinikinė medicina. 2. Nr. 2. P. 29–33.
  
• Kazyulin A.N., Partsvania-Vinogradova E.V., Dicheva D.T. ir kt. H. pylori terapijos optimizavimas šiuolaikinėje klinikinėje praktikoje // Consilium medicum. - 2016 - №8. - 18 tomas. P. 32-36.
  
• Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A ir kt. Helicobacter pylori infekcijos valdymas - Mastrichto V / Florencijos konsensuso ataskaita // Gut 2016; 0: 1–25. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312288.
  
• Starostin B.D. Helicobacter infekcijos gydymas - Mastrichto V / Florencijos konsensuso ataskaita (vertimas su komentarais) // Sankt Peterburgo gastroenterologija. 2017 m. (1): 2-22.
  
• Maev I.V., Andrejevas D.N., Dicheva D.T. ir kt. Helicobacter šunų infekcijos diagnostika ir gydymas. Mastrichto V sutarimo nuostatos (2015) // Vidaus medicinos archyvas. Klinikinės gairės. - № 2. - 2017. P. 85-94.
  
• Oganezova I.A., Avalueva E.B. Helicobacter pylori-neigiamas peptinis opas: istoriniai faktai ir šiuolaikinė realybė. Farmateka. 2017 m. Gastroenterologija / Hepatologija: 16-20.

Www.gastroscan.ru tinklalapyje literatūros kataloge yra skyrius „Helicobacter pylori“, kuriame yra medicinos specialistų straipsnių apie skrandžio ir žarnyno ligas, susijusias su Helicobacter pylori.

Helicobacter pylori eradikacija nėščioms ir žindančioms motinoms

Helicobacter pylori paplitimas įvairiose šalyse ir Rusijoje

Pasak Pasaulinės gastroenterologinės organizacijos (Helicobacter pylori besivystančiose šalyse, 2010 m., WGO), daugiau nei pusė pasaulio gyventojų yra Helicobacter pylori vežėjai, o infekcijos dažnis įvairiose šalyse ir šiose šalyse labai skiriasi. Apskritai infekcija didėja su amžiumi. Besivystančiose šalyse Helicobacter pylori infekcija yra žymiai ryškesnė jaunimui nei išsivysčiusiose šalyse.

Helicobacter pylori

Peptinė opa yra liga, kuriai būdinga skrandžio gleivinės arba dvylikapirštės žarnos opos opa. H. pylori atradimas sukėlė revoliuciją dėl peptinės opos etiologijos, patogenezės, gydymo ir prevencijos. Ulicio liga yra beveik 100% susijusi su Helicobacter pylori. Svarbų vaidmenį taip pat vaidina streso veiksniai ir pacientų psichologinės charakteristikos, taip pat genetiniai ligos vystymosi veiksniai.

Morfologinės ir kultūrinės savybės - panašios į Campylobacter. Pirmenybė teikiama šokolado agarui.

Biocheminės savybės. Jis turi ureazės, oksidazės ir katalazės teigiamą.

Antigeninės savybės. Jis turi O- ir H-antigenus.

Pažeidimų patogenezė. Helikobakterai įsiskverbia per gleivių sluoksnį (dažniau antrumoje ir dvylikapirštės žarnos dalyje), prijungiami prie epitelio ląstelių, įsiskverbia į kriptus ir gleivinės liaukas. Bakterijų antigenai (pirmiausia LPS) stimuliuoja neutrofilų migraciją ir sukelia ūminį uždegimą. Helicobacter lokalizuotas ląstelių tarpkultūrų srityje, dėl chemotakso ant karbamido ir hemino (eritrocitų hemoglobino naikinimas mikrovaskuliacijoje). Pagal helikobakterijos ureazę karbamidas suskaidomas į amoniaką, kuris yra susijęs su skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinės pažeidimu. Daugelis fermentų (mukinazės, fosfolipazės ir tt) taip pat gali skatinti gleivinės vientisumą.

H. pylori patogeniškumo veiksniai pirmiausia apima kolonizacijos veiksnius (sukibimą, judumą), atkaklumo veiksnius ir ligą sukeliančius veiksnius. Pagrindiniai H. pylori tropizmo ir patogeniškumo veiksniai yra bakterijų toksinų sukibimo ir sekrecijos mechanizmai. Pateikiami įrodymai, kad Lewis B antigenas yra pagrindinis adhezijos receptoriaus vaidmuo. Be to, svarbūs skrandžio gleivinės skrandžio gleivinės ir sulfatidai. Nustatytas patogeno Bab A baltymas (adhezinas), leidžiantis mikroorganizmui prisijungti prie Lewis B kraujo grupės antigeno, esančio skrandžio epitelio ląstelių paviršiuje. Kiti patogeniškumo veiksniai yra cag A (su citotoksinu susijęs genas) ir vakuumas A (vakuolizacijos citotoksinas). Šiuos virulentinius žymenis ekspresuojančios padermės priklauso pirmojo tipo kamienams, kurie siejasi su padidėjusiu ulcerogeniniu ir uždegiminiu potencialu, skirtingai nei antrojo tipo kamienai, neturintys šių veiksnių.

Visų trijų veiksnių (Bab A, cag A, vacA) buvimas yra būtinas H. pylori (tripletinių teigiamų padermių) patogeninių savybių pasireiškimui. Žalingas poveikis gleivinei gali būti siejamas su tiesioginiu bakterijų toksinų poveikiu ir netiesioginiu poveikiu imuninei sistemai. Ilgalaikis patogeno išlikimas siejamas su daugeliu mechanizmų, leidžiančių įveikti gleivinės apsaugines kliūtis, ir gebėjimą formuoti gumbines, nepatogenines formas.

H. pylori ne visada sukelia peptinę opą, tačiau, esant pepsinei opai, šis patogenas nuolat aptinkamas. H. pylori ulcerogeniškumą lemiantys veiksniai plačiai tiriami.

Laboratorinė diagnostika turėtų būti išsami, remiantis keliais bandymais. Aptikimo metodai gali būti invaziniai (susiję su poreikiu vartoti gleivinės biopsijos mėginius) ir neinvaziniai (netiesioginiai).

Pagrindiniai H. pylori nustatymo būdai gleivinės biopsijos mėginiuose.

1. Mikroskopiniai metodai (nudažyti hematoksilinu - eozinu, akridino apelsinu, gramu, vandeniniu fuchsinu, sidabro injekcija; fazinio kontrasto mikroskopija su judumo nustatymu).

2. Ureazės aktyvumo nustatymas.

3. Patogeno išskyrimas ir identifikavimas kietose terpėse (paprastai kraujyje). Augalai, atliekami ant kraujo agaro, kraujo agaro su amfoterricinu, eritritolis - agaras su amfoterricinu. Kultivuojama 5-7 dienas 37 ° C temperatūroje mikroaerofinėmis, aerobinėmis ir anaerobinėmis sąlygomis. Priklausomybę lemia mikroorganizmų ir jų kolonijų morfologija, sraigtinis judumas, augimas mikroaerofinėmis sąlygomis ir augimo stoka aerobinėse ir anaerobinėse sąlygose, +25 ir + 42 ° C temperatūroje, oksidazės, katalazės ir ureazės aktyvumas.

4. Patogenų antigenų identifikavimas ELISA.

5. PCR diagnostika - jautriausias ir specifinis tyrimas.

Tarp neinvazinių metodų yra „kvėpavimo testas“, ELISA IgG ir IgA antikūnų aptikimui.

Gydymas yra sudėtingas, naudojant reabilitacijos metodus (patogeno likvidavimą). Naudojami deNOL (koloidinis bismuto subitratas), ampicilinas, trichopol (metronidazolas) ir kt.

Bandymo klausimai:

1. Bendrosios žarnyno grupės bakterijų charakteristikos. Žarnyno infekcijų mikrobiologinės diagnostikos bendrieji principai.

2. Patogeninių Escherichia coli klasifikacija. Escherichia morfologinės, biologinės ir antigeninės savybės.

3.Kolibacilozės patogenezė, kurią sukelia skirtingos patogeninės kolibacilozės grupės. Mikrobiologinė diagnostika.

4. Salmonelių morfologinės ir biologinės savybės. Salmonelių klasifikacija. Salmonelių antigeninė struktūra. Kaufman-White schema.

5. Typhoid paratyphoid infekcijų ir Salmonella maisto toksikologinės patologijos patogenezė.

6. Typhoid ir paratyphoid mikrobiologinės diagnostikos metodai įvairiais ligos laikais. Vidurių šiltinės serologinė diagnozė. Vidal reakcija.

7. Salmonelių toksikofekcijos mikrobiologinės diagnostikos metodai

8. Shigella klasifikacija, morfologinės ir biologinės savybės.

9. Bakterijų dizenterijos (šigeliozės) patogenezė ir mikrobiologinė diagnozė.

10. Vibrio cholerae klasifikacija, morfologinės ir biologinės savybės.

11. Choleros mikrobiologinės diagnostikos metodai. Išreikšti choleros diagnozę.12 Pasirengimas specifinei žarnyno grupės patogeninių bakterijų sukeltų ligų profilaktikai, gydymui ir diagnozavimui.

194.48.155.252 © studopedia.ru nėra paskelbtų medžiagų autorius. Bet suteikia galimybę nemokamai naudotis. Ar yra autorių teisių pažeidimas? Rašykite mums | Atsiliepimai.

Išjungti adBlock!
ir atnaujinkite puslapį (F5)
labai reikalinga

Helicobacter pylori patogenezė

Kodėl HelicobacterPylori išsivysto skrandžio adenokarcinoma, kuri ilgai išlieka skrandyje?

Helicobacter pylori yra I tipo kancerogenas (t. Y. Privalomas kancerogenas). Poveikis skrandžio adenokarcinomos atsiradimui dėl lėtinės Helicobacter pylori infekcijos gali būti pateikiamas taip:

Nepopuliari skrandžio gleivinė - Helicobacter pylori infekcija - paviršinio gastrito vystymasis - atrofinio gastrito - žarnyno tipo skrandžio epitelio metaplazijos - skrandžio gleivinės epitelio displazija, skrandžio adenokarcinoma.

Skrandžio adenokarcinomos atsiradimo rizika yra ypač didelė, jei infekcija pasireiškė su Helicobacter Pylori padermėmis, kuriose genome yra „salelių kamieno A“. Kita svarbi adenokarcinomos vystymosi sąlyga yra skrandžio rūgšties formavimo funkcijos sumažėjimas ir pangastrito vystymasis. „Cag A-teigiami“ Helicobacter Pylori padermės stimuliuoja IL-8 susidarymą skrandžio epitelio ląstelėse, kurios pritraukia neutrofilus ir makrofagus į uždegiminį fokusą. Jie sintezuoja IL-1 ir TNF-, kurie padeda sumažinti HCl susidarymą skrandžio parietalinėse ląstelėse. Be to, šie pokyčiai yra ryškiausi asmenims, turintiems aukštą geno, atsakingo už IL-1 sintezę, alelio. Padidėjęs priešuždegiminių citokinų susidarymas padidina lėtinio atrofinio gastrito riziką, susijusią su priešvėžinėmis skrandžio ligomis. Helicobacter Pylori genomo „salelių cag A“ buvimas taip pat susijęs su skrandžio epitelio ląstelių proliferacijos stimuliavimu ir šių ląstelių apoptozės sutrikimu. Be to, Helicobacter pylori sudaro toksinus, kurie sukelia tiesioginį DNR pažeidimą. Ši žala dar labiau padidėja dėl didelio reaktyvaus deguonies ir azoto koncentracijos. Skrandžio sulčių hipochlorhidrijos sąlygomis svarbiausio antioksidanto, askorbo rūgšties, kiekis gerokai sumažėja, todėl ROS ir AFA „gyvenimo trukmė“ žymiai padidėja. Ilgalaikis Helicobacter Pylori skrandyje esantis lipofilinių antioksidantų, car-karotino ir c-tokoferolio kiekis, kuris neleidžia kauptis potencialiai pavojingiems nitrozaminams, labai sumažėja skrandžio gleivinės ląstelėse. Šiame etape 30-50% pacientų, sergančių skrandžio gleivinės epitelio ląstelėmis, yra įvairių p53 geno mutacijų. Be to, laikui bėgant, kancerogenezėje dalyvaujančių kitų genų mutacijos kaupiasi skrandžio gleivinės epitelio ląstelėse. Skrandžio epitelio metaplazija pasireiškia žarnyno tipo, tada jos displazija atsiranda, o skrandžio adenokarcinomos atsiradimo rizika daugėja.

Helikobakteriozės patogenezė

Po infekcinės patogeno dozės (104-105 ląstelių) prasiskverbia į skrandį, ji prilimpa prie skrandžio epitelio ląstelių, kurios didžiausia koncentracija yra tarpšakinių erdvių regione. Pastarasis greičiausiai priklauso nuo bakterijų chemotaksės į karbamido ir hemino išskyrimo vietas, kurios naudojamos gyvybiškai svarbiems mikrobų aktyvumui. Ureazės bakterijų atskirtas karbamidas virsta amoniaku ir anglies dioksidu, kuris sukuria apsauginį sluoksnį aplink mikrobų kolonijas ir apsaugo juos nuo nepageidaujamo skrandžio pH. Tuo pačiu metu amoniakas yra vienas iš veiksnių, pakenkiančių gleivinės-bikarbonato barjerui ir skrandžio gleivinei. Kiti veiksniai, turintys įtakos skrandžio epiteliui, yra citotoksinas ir daugybė aktyvių fermentų, kuriuos išskiria bakterijos. Helicobacter gyvybinė veikla yra susijusi tik su skrandžio tipo epiteliu. Todėl dvylikapirštės žarnos (arba kitų žarnyno ir stemplės dalių) patologija dėl Helicobacter yra įmanoma tik esant skrandžio metaplazijai dvylikapirštės žarnos (arba kitose virškinimo trakto dalyse) [35].

Po helikobakterijos prilipimo prie skrandžio tipo epitelio gali atsirasti du infekcinio proceso eigos variantai.

Pirmasis yra pirminis patogeno stiprumas, kuriame nėra klinikinių ligos požymių, tačiau galima nustatyti minimaliai ryškius gleivinės morfologinius pokyčius. Rezultatas yra asimptominis kursas, kurį lydi bakterinis išsiskyrimas, ir sunkių imunodeficito atvejų atveju pasireiškia lėtinio gastrito simptomai [43].

Antrasis yra ūminis gastritas, lydimas klinikinių simptomų ir būdingos morfologijos. Pažymėta skrandžio gleivinės infiltracija su segmentuotais branduoliniais leukocitais ir makrofagais, kurie fagocituoja dalį helikobakterijos. To pasekmė yra imuninio atsako mediatorių makrofagų sekrecija: naviko nekrozės faktorius, interleukinas-1, citokinazė. Jų įtaka prostaglandinų sintezės prostaglandinų sistemai sustiprina uždegiminį atsaką [44].

Po ūminių įvykių nusilpimo, paprastai, atsiranda lėtinė gastrito forma. Šiuo atveju skrandžio gleivinė dažniausiai infiltruojasi su limfocitais. Didžiausi morfologiniai pokyčiai randami skrandžio antrume.

Taigi, helikobakterijos yra pagrindiniai etiopatogenetiniai veiksniai lėtinio antralinio gastrito (lėtinis B tipo gastritas) vystymuisi.

Mediogazės opos išsivystymo genezėje esama prieštaravimų tarp agresyvaus skrandžio sulčių gebėjimo ir gleivinės bikarbonato barjero bei pačios skrandžio gleivinės atsparumo bakterinių veiksnių [44].

Ryšys tarp infekcijos su Helicobacter ir dvylikapirštės žarnos opa gali būti atstovaujama schematiškai taip: kenkia gleivinės-bikarbonatas barjerą ir gleivinės skrandžio veiksnius, įskaitant padidėjusio rūgštingumo į prievarčio skrandžio, sukelia skrandžio metaplazijos dvylikapirštės žarnos, ir tada plisti H. pylori iš skrandžio į dvylikapirštės žarnos ( į skrandžio metaplazijos sritis), tada išsivysto aktyvus duodenitas (imunodeficito būklės ir kitų palankūs veiksniai), galiausiai susidaro dvylikapirštės žarnos opa (kurios kilmė yra agresyvių skrandžio sulčių savybių stiprinimas yra pirminės patogenetinės reikšmės).

Taip pat daroma prielaida, kad lėtinis Helicobacter pylori gastritas yra ne tik rizikos veiksnys pepsinės opos vystymuisi, bet ir skrandžio vėžiui [39].

Helicobacter pylori patogenezė

Skirtingai nuo ūminio gastrito, lėtinio gastrito simptomai paprastai yra mažiau ryškūs, bet pastovesni. Pykinimas ir diskomfortas gali pasireikšti pilvo viršutinėje dalyje, kartais lydi vėmimą, tačiau kraujo vėmimas yra netikslus. Dažniausia lėtinio gastrito priežastis yra H. pylori infekcija. Prieš pripažinant pagrindinį H. pylori vaidmenį, pagrindinė lėtinio gastrito priežastis buvo laikoma kitokiais nuolatiniais stimulais, įskaitant psichologinį stresą, kofeiną, alkoholį ir rūkymą.

Autoimuninis gastritas (dažniausia atrofinio gastrito priežastis) yra mažiau nei 10% visų lėtinio gastrito stebėjimų ir yra labiausiai paplitusi lėtinio gastrito forma pacientams, kuriems nėra H. pylori infekcijos. Dažniau lėtinį gastritą sukelia radioterapija, lėtinis tulžies refliuksas, mechaninės traumos ar sisteminės ligos, pvz., Krono liga, amiloidozė, transplantato prieš šeimininką liga.

H. pylori atradimas sukėlė revoliuciją dėl mūsų lėtinio gastrito supratimo. Šie spiraliniai arba išlenkti mikroorganizmai aptinkami skrandžio biopsijos mėginiuose beveik visiems pacientams, sergantiems dvylikapirštės žarnos opa, ir daugumoje žmonių su skrandžio opa arba lėtiniu gastritu. Savo žinomame eksperimente Nobelio premijos laureatas Barry Marshall gėrė H. pylori turinčią tirpalą ir sukėlė lengvas gastritas. Būtent šis ne visai teisingas ir saugus infekcinių ligų tyrimo metodas parodė H. pylori patogeniškumą.

Ūminė H. pylori infekcija daugeliu atvejų nėra lydima jokių pastebimų simptomų, o medicininė priežiūra nereikalinga, tačiau lėtinis gastritas galiausiai sukelia paciento apsilankymą pas gydytoją. H. pylori randamas 90% asmenų, sergančių lėtiniu gastritu, daugiausia antraliu. H. pylori vaidina svarbų vaidmenį kuriant kitas skrandžio ir dvylikapirštės žarnos ligas.

Pavyzdžiui, padidėjus druskos rūgšties sekrecijai, kuri atsiranda dėl Helicobacter'o sukelto gastrito, gali atsirasti skrandžio opa. Be to, H. pylori infekcija padidina skrandžio vėžio riziką.

a) Epidemiologija. Jungtinėse Amerikos Valstijose H. pylori infekcijos rizika apima skurdą, per daug gyventojų, etninę priklausomybę (negridinės rasės ir Meksikos vietinių gyventojų palikuonių rizika yra didesnė), žemą išsilavinimo lygį, gyvenančią kaimo vietovėse ir gimimą už Jungtinių Valstijų ribų. Visame pasaulyje H. pylori kolonizacijos lygis svyruoja nuo 10 iki 80%. Teritorijose, kuriose H. pylori kolonizacija yra aukšta, infekcija pasireiškia jau vaikystėje, tada infekcija išlieka dešimtmečius.

H. pylori perdavimo būdas nėra tiksliai apibrėžtas, bet kadangi žmonės yra vieninteliai žinomi infekcijos rezervuarai, labiausiai tikėtini perdavimo būdai yra geriamieji, geriamieji, išmatos ir buitiniai. Panašus mikroorganizmas, H. heilmannii, sukelia panašią ligą, tačiau jo rezervuarai yra katės, šunys, kiaulės ir primatai. Morfologiškai H. pylori ir H. heilmannii sunkiai skiriasi, tačiau H. heilmannii infekcijos nustatymas yra svarbus, nes nurodo būtinybę gydyti naminius gyvūnus, kad būtų išvengta šeimininko gyvūno pakartotinio užsikrėtimo.

b) patogenezė. H. pylori infekcija yra dažniausia lėtinio gastrito priežastis. Liga dažniausiai pasireiškia antrinio gastrito pavidalu, kai hipogastrinemijos sąlygomis pasireiškia druskos rūgšties hipertenzija. Šiems pacientams yra padidėjusi dvylikapirštės žarnos opų atsiradimo rizika, o širdies skyrius yra labai retas. Daugeliui pacientų gastritas progresuoja ir apima kūno ir skrandžio dugną (pangastritą).

H. pylori prisitaikė prie egzistavimo specialioje ekologinėje nišoje, kurią sudaro gleivės ant skrandžio epitelio paviršiaus. Nors H. pylori gali įsiskverbti į skrandžio gleivinę, tai jo neaptinka histologiniu tyrimu, todėl tokio invazijos vaidmuo ligos vystyme nežinomas.

Yra 4 veiksniai, kurie užtikrina H. pylori virulentiškumą:
- flagellumas, leidžiantis bakterijoms judėti storose gleivėse;
- ureazė, kuri sudaro amoniaką iš endogeninio karbamido ir tokiu būdu padidina skrandžio pH;
- adhezinai, didinantys bakterijų prilipimą prie foveolinių ląstelių paviršiaus;
- citotoksinis genas A (CagA), kuris gali būti susijęs su opos arba vėžio vystymu (šis mechanizmas nėra visiškai suprantamas).

H. pylori sukeliami gastrito mechanizmai nėra visiškai apibrėžti, tačiau yra žinoma, kad infekcija sukelia druskos rūgšties sekrecijos padidėjimą ir normalių skrandžio ir dvylikapirštės žarnos apsauginių mechanizmų sutrikimą. Taigi, Helicobacter'o sukeltas gastritas yra skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinės apsaugos veiksnių ir šio veiksnio žalingų veiksnių pusiausvyros rezultatas.

Laikui bėgant, lėtinis Helicobacter'o susijęs antrinis gastritas progresuoja iki pangastrito, kurį lydi daugiakalbis gleivinės atrofija (multifokalinis atrofinis gastritas), sumažėjusi druskos rūgšties sekrecija, žarnyno metaplazija ir padidėjusi skrandžio adenokarcinomos atsiradimo rizika. Šio proceso pagrindas yra nežinomas, tačiau šeimininko organizmo ir bakterijos sąveika tikriausiai atlieka svarbų vaidmenį.

Pavyzdžiui, kai kurie genų, kurie koduoja priešuždegiminio citokino IL-1b sintezę, tipai koreliuoja su pangastrito atsiradimu po infekcijos H. pylori. TNF geno polimorfizmas ir keletas kitų genų, susijusių su uždegiminiu atsaku, taip pat turi įtakos H. pylori infekcijos rezultatams. Ligos sunkumas gali būti dėl H. pylori padermių genetinių savybių. Pavyzdžiui, CagA genas (patogeniškumo žymeklis) aptinkamas 50% visų H. pylori padermių ir 90% mikroorganizmų padermių, išskirtų populiacijose, kuriose yra didelė rizika susirgti skrandžio vėžiu.

c) Morfologija. Infekuotų pacientų skrandžio gleivinės biopsijos mėginiuose paprastai aptinkamas H. pylori. Mikroorganizmai yra koncentruoti gleivių paviršiniame sluoksnyje, apimančiame epitelio ląsteles ir gimdos kaklelio liaukas. H. pylori pasiskirstymas gali būti nevienodas, masyvios kolonizacijos sritys gali pasienio zonose, kuriose yra atskirų mikroorganizmų. Sunkiais atvejais bakterijos visiškai padengia visą foveolarinių ir gimdos kaklelio ląstelių paviršių ir gali patekti į skrandžio duobes. Mikroorganizmai geriau aptinkami specialiais dažais.

H. pylori turi skrandžio epitelio tropizmą ir dažniausiai jo nėra skrandžio gleivinės žarnyno metaplazijos ir dvylikapirštės žarnos srityse. Tačiau H. pylori galima rasti chroniškai pažeistos dvylikapirštės žarnos gleivinės pylorinės metaplazijos vietose arba skrandžio tipo gleivinėje Barreto stemplės metu.

Paprastai H. pylori aptinkamas skrandžio antrume. Kardialinė tarnyba, nepaisant aiškių ryšių tarp jos kolonizacijos ir antrumo, retai paveikta. H. pylori buvimas nėra būdingas skrandžio gleivinėms, kurios yra skrandžio apačioje ir kūno dalyje, išskyrus masinio kolonizavimo atvejus. Taigi, norint diagnozuoti Helicobacter'o sukeltą gastritą, pageidautina biopsija iš antrumo. Endoskopinio tyrimo metu H. pylori užsikrėtusi antrumo gleivinė paprastai yra hipereminė ir turi šiurkščiavilnių ar mazgų išvaizdą.

Uždegiminį infiltratą paprastai apibūdina skirtingi neutrofilų skaičiai skrandžio gleivinės laminos proprijoje, įskaitant tuos, kurie prasiskverbia į pagrindinę membraną ir tampa intraepiteline, taip pat patenka į skrandžio duobių liumeną, jose atsiranda abscesai. Be to, daugelis plazmos ląstelių, dažnai klasterių arba sluoksnių pavidalu, taip pat daugelis limfocitų ir makrofagų yra nustatomi plokščių proprijos paviršiaus regionuose. Intraepiteliniai neutrofilai ir subepithelialinės plazmos ląstelės yra būdingas su Helicobacter susijęs gastritas.

Aktyvus uždegiminis procesas gali sukelti skrandžio raukšlių sutirštėjimą, kuris atrodo kaip ankstyvas infiltracinis susidarymas. Ilgalaikis Helicobacter'o sukeltas gastritas gali išplisti į skrandžio kūną ir dugną, o gleivinė gali tapti atrofiška. Dažnai yra limfoidinių kaupimosi atvejų, kartais turinčių germinalų centrų, ir gali būti limfoidinis audinys, susijęs su gleivinėmis, kurios gali transformuotis į MALT limfomą.

d) Klinikiniai požymiai. Be histologinio tyrimo, yra ir kitų diagnostinių metodų, galinčių aptikti mikroorganizmus: neinvazinis serologinis tyrimas, skirtas aptikti H. pylori antikūnus, išmatų analizė; ureazės kvėpavimo tyrimas, pagrįstas bakterinės ureazės gebėjimu sudaryti amoniaką. Tiriant skrandžio gleivinės biopsijos medžiagą, atliekamas greitas ureazės arba bakterijų kultūros tyrimas, o bakterinė DNR ekstrahuojama naudojant PGR.

Veiksmingas H. pylori infekcijos gydymas yra kombinuotas antibiotikų ir vaistų vartojimas iš protonų siurblio inhibitorių grupės. Pacientai, sergantys su Helicobacter susijusių gastritu, paprastai atsigauna po tokio gydymo, tačiau tuo atveju, kai ligos sukėlėjas yra visiškai neišnykęs arba pakartotinai užsikrečiama, gali pasireikšti ligos pasikartojimas. Vakcinos kūrimas H. pylori infekcijos profilaktikai ir gydymui vis dar yra ankstyvajame tyrimo etape. Toliau aprašyta, kad pepsinė opa yra lėtinės Helicobacter pylori susijusios gastrito komplikacija.

Helicobacter susijusių gastritų:
(A) Helicobacter pylori spiraliniai ritiniai yra aiškiai matomi su sidabro impregnavimu pagal Wortin-Starry metodą.
Viršutiniame sluoksnyje gleivių kiekį lemia daugybė mikroorganizmų.
(B) daugybė intraepitelinių neutrofilų, taip pat neutrofilų skrandžio gleivinės lamina propria srityje.
(B) limfiniai klasteriai su germinaliniais centrais;
taip pat daugybė subepithelial plazmos ląstelių, esančių skrandžio gleivinės laminos proprijos paviršiaus dalyse, yra būdingi su Helicobacter susijusių gastritų požymiai. Žalos mechanizmai (nuo lengvo iki opaus, kuris gali apsunkinti ūminį ar lėtinį gastritą) ir skrandžio gleivinės apsauga.
Opos apačioje yra nekrotinių ląstelių sluoksniai, uždegiminės ląstelės, granuliavimo audinys ir pluoštinis audinys.
Fibrozė, kurios vystymuisi reikia tam tikro laiko, stebimas tik lėtiniais pažeidimais.
NVNU - nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo.